前哨腺癌（Prostate cancer, PCa）是胁迫中老年男性健康的主因之一。在2024年环球男性肿瘤发病率和物化率统计中，PCa分离排第二和第五位。雄激素和雄激素受体（Androgen receptor, AR）在PCa的发生发展中起中枢作用，故临床上对早期PCa患者主按序受抗雄调节（ADT）。ADT对原位癌（primary PCa）疗效显耀，但癌症复发不行幸免，真实统共的患者皆在1-2年内以去势抵触性前哨腺癌（CRPC）的面容复发并转机。固然绝大大批PCa主要发扬为管腔腺癌（L uminal phenotype adenocarcinoma），但在肿瘤发生发展进程中庸临床药物的压力下，癌细胞的谱系可塑性（cell lineage plasticity）增强，会导致多种亚型的产生。

CRPC包含多种恶性亚型， 比如AR—神经内分泌性PCa（NEPC），大细胞（Large-cell）PCa、AR—小细胞PCa（SCPC）、同期抒发NE 标记物和AR的AMPC（amphicrine carcinoma）、以及AR-null和NE-null的双阴性PCa（DNPC）等。现在，CRPC辞全国鸿沟内基本是潜入膏肓，是晚期PCa患者物化的主因，其根柢原因在于其 分子机制尚未十足汇报，导致有用调节靶点和决议的空泛。

前哨腺癌具有较高的病理学和细胞学异质性。近日，湖南大学人命医学交叉盘算推算院的张定校团队纠合东南大学附庸中大病院许斌团队，在Science Advances上在线发表了题为Identification of an anaplastic subtype of prostate cancer amenable to therapies targeting SP1 or translation elongation的原创性盘算推算论文。该责任发现了一类新的恶性小细胞样（small-cell like）PCa亚型（SCLPC），并施行考据了靶向卵白质合成通路和转录因子SP1是调节SCLPC的潜在可行决议。

作家愚弄空间勾搭单细胞核转录组学，对8例未经调节的PCa临床样本张开盘算推算，贯通了从平素à原位癌à恶性PCa多个不同肿瘤技术的病理学异质性。原理的是，除了典型的腺癌，作家还发现了一种肖似小细胞癌的PCa亚型（SCLPC）。SCLPC具有高增殖才气和高干性（Stemness）的特征；且其转录组标签（Transcriptome signature）与已报说念的PCa亚型均不交流，生信分析教唆多个致癌通路在SCLPC中被激活（如WNT和RB1卑劣的CDK4/6等）。值得谨防的是，原发性的小细胞PCa亚型在临床上绝顶荒芜。为进一步挖掘不同恶性PCa亚型的初始基因和分子信号通路，作家将其与相对惰性的原位癌进行了多维度地比拟，发现SCLPC对卵白质合成通路（Protein biosynthesis）和转录因子SP1有偏好性依赖，教唆靶向这两者的活性可能是新的调节恶性PCa的临床政策。

对此，作家选择了现在 唯独一款被FDA批准的小分子翻译蔓延扼制剂HTT（现在用于调节慢性髓系白血病）和 Plicamycin （SP1特异性扼制剂）来分离处置PCa细胞，服从标明肿瘤细胞的各式恶性生物学算作（包括增殖、挪动、侵袭和干性等）均受到显耀扼制。关于体内检修，作家选择了具有small cell-like PC3异种移植瘤和A R- independent CRPC RM1同种移植瘤。体内药物调节检修服从标明，HTT和Plicamycin 处置均能显耀扼制体内肿瘤的滋长（图 A 和图 B ），诠释了它们是潜在的调节政策。为更进一步诠释本盘算推算的临床干系性，作家及第HTT（现在唯独被FDA批准可用于临床的卵白质翻译扼制剂进行了 盘算推算者发起的临床检修 ，服从线路单次剂量的HTT给药可有用镌汰激素调节后抵触CRPC病东说念主的PSA水仁和缓解病东说念主的癌痛，而且扼制转机病灶的恶性进展和扩散（图 C ）。作家在该IIT中招募了多名患者，其肿瘤负荷均得到了有用的截止，证据HTT是调节CRPC的一个可行决议。

该责任从临床样本开赴，决然了一种新的恶性PCa亚型，并通过多种体表里检修诠释靶向卵白质合成通路和SP1可有用地扼制肿瘤进展。尤其是作家开展了IIT临床盘算推算，初步诠释了HTT调节恶性PCa的可行性，为后续临床滚动提供了径直的依据。（起首湖南大学）